探索細(xì)胞的力學(xué)世界:生物力學(xué)感受器與細(xì)胞響應(yīng)

生物力學(xué)分類及體外模擬重構(gòu)方法

• 生物力學(xué)信號分類：

• 流體剪切力：血液等生物流體流經(jīng)細(xì)胞表面產(chǎn)生的摩擦力，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞類型。

• 擠壓力：細(xì)胞外基質(zhì)的纖維網(wǎng)絡(luò)排列、密度、彈性模量等特性以及細(xì)胞間相互作用對細(xì)胞施加的應(yīng)力，有助于維持組織結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和協(xié)調(diào)細(xì)胞生理活動。

• 拉伸力：在生理活動中，細(xì)胞外基質(zhì)或周圍組織發(fā)生形變對細(xì)胞產(chǎn)生的拉伸作用，可激活細(xì)胞內(nèi)的機(jī)械敏感通路。

• 基質(zhì)軟硬度：細(xì)胞外基質(zhì)的硬度是細(xì)胞感知外界環(huán)境并做出響應(yīng)的重要線索，影響細(xì)胞的形態(tài)、遷移能力、極化狀態(tài)以及分化方向。

• 體外模擬重構(gòu)方法：

• 傳統(tǒng)方法：通過調(diào)控凝膠的聚合度模擬不同硬度的ECM。

• 新興技術(shù)：原子力顯微鏡（AFM）測量細(xì)胞的彈性模量、硬度等力學(xué)參數(shù)；光鑷技術(shù)精確捕獲和移動細(xì)胞并施加微小力；磁力驅(qū)動器操縱磁珠探究機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞功能的關(guān)系；毛細(xì)管抽吸技術(shù)提供相對封閉環(huán)境研究細(xì)胞的生物力學(xué)特性；施加流體剪切力和拉伸力的方法；微流控芯片技術(shù)實現(xiàn)微米尺度上的精準(zhǔn)操控，為生物力學(xué)研究提供新的有力支撐。

  

生物力學(xué)感受器及力學(xué)傳導(dǎo)

• 生物力學(xué)感受器的分類：

  

• 酶介導(dǎo)型感受器：

• 磷脂酶cPLA2：在細(xì)胞擠壓時被激活并定位于細(xì)胞核膜內(nèi)側(cè)，催化代謝生成花生四烯酸，激活細(xì)胞皮層的肌球蛋白myosin II，增強(qiáng)細(xì)胞收縮性，調(diào)控細(xì)胞在物理受限微環(huán)境中的遷移。

• 共濟(jì)失調(diào)突變基因ATM和ATR：ATM在受到拉伸力學(xué)刺激時磷酸化KAP1蛋白，調(diào)控染色質(zhì)折疊狀態(tài)；ATR激酶能感知并響應(yīng)細(xì)胞所遭受的機(jī)械應(yīng)力刺激，保護(hù)核膜完整性。

• 核酸外切酶TREX1：當(dāng)細(xì)胞核膜破裂時，TREX1定位至破裂處，誘導(dǎo)產(chǎn)生慢性的DNA損傷，激活SNAIL轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增加腫瘤細(xì)胞侵襲性。

• LKB1-AMPK激酶：在細(xì)胞受到機(jī)械張力或流體剪切力時，促進(jìn)肝激酶B1的活化，觸發(fā)AMPK的激活，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)部的能量代謝穩(wěn)態(tài)。

  
  圖 2 擠壓力感受器及其力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制. 當(dāng)細(xì)胞受到擠壓力學(xué)刺激時, 位于細(xì)胞核膜的力學(xué)感受器能夠感知并響應(yīng), 調(diào)控多種生物學(xué)過程

• 轉(zhuǎn)錄因子響應(yīng)型感受器：

• 轉(zhuǎn)錄因子ETV4/5：ETV4在人類胚胎干細(xì)胞中感知并響應(yīng)機(jī)械應(yīng)力信號，調(diào)節(jié)胚胎干細(xì)胞的分化路徑；ETV5與脂肪瘤伴侶蛋白協(xié)同作為細(xì)胞外信號的傳感器，提高子宮內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲能力，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的EMT過程。

• 轉(zhuǎn)錄因子KLF2：是一種關(guān)鍵的血流剪切力感受器，在胚胎發(fā)育中發(fā)揮重要作用，調(diào)節(jié)響應(yīng)血管血流的內(nèi)皮基因的轉(zhuǎn)錄，影響內(nèi)皮形態(tài)和功能。

• 離子通道型感受器：

• PIEZO1/2：機(jī)械門控離子通道，負(fù)責(zé)介導(dǎo)陽離子的內(nèi)流過程，參與觸覺、痛覺及本體感覺等多種機(jī)械感知信號傳導(dǎo)機(jī)制。

• 瞬時受體電位（TRP）家族蛋白：響應(yīng)多樣化細(xì)胞外信號的膜蛋白，包括生化分子、pH變動、溫度變化、滲透壓差異及力學(xué)刺激，調(diào)控離子內(nèi)流并觸發(fā)一系列特定的細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)。

• OSCA/TMEM63通道：迄今最大的機(jī)械激活離子通道家族，在真核生物中高度保守，能夠感知并響應(yīng)強(qiáng)烈力學(xué)刺激。

• 鉀離子通道TRAAK, TREK-1, TREK-2：機(jī)械敏感型雙孔域鉀離子通道，在動作電位的傳導(dǎo)、感覺信息的轉(zhuǎn)導(dǎo)以及肌肉收縮等生理過程中扮演重要角色。

• Na+通道DEG/ENaC：在探究流體動力學(xué)因素對細(xì)胞功能影響的研究中，激活退化素/上皮鈉通道ENaC，觸發(fā)卵母細(xì)胞內(nèi)苯扎氯銨敏感的全細(xì)胞鈉電流。

• 其他類型的力學(xué)感受器：

• 內(nèi)體分選轉(zhuǎn)移復(fù)合物ESCRT III：當(dāng)細(xì)胞受到過度的擠壓應(yīng)力導(dǎo)致細(xì)胞核膜破裂時，ESCRT III中的關(guān)鍵組件CHMP4B展現(xiàn)出了對細(xì)胞核膜損傷及DNA損傷的敏銳感知能力，介導(dǎo)并執(zhí)行破損核膜的修復(fù)過程。

• 染色質(zhì)結(jié)構(gòu)：力學(xué)信號能夠直接作用于染色質(zhì)，激活基因表達(dá)，影響染色質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)和相分離聚集物的特性。

總結(jié)和展望

• 生物力學(xué)感知與力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀：該領(lǐng)域致力于解析生物體如何感知并響應(yīng)外界力學(xué)刺激，研究焦點之一聚集在細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜上特異性定位的離子通道，這些離子通道通過調(diào)節(jié)離子的外流或內(nèi)流，激活下游信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的力學(xué)響應(yīng)行為。

• 細(xì)胞核在力學(xué)信號感受和傳遞中的作用：細(xì)胞核不僅是遺傳信息的傳遞與表達(dá)中心，還是力學(xué)信號感受和傳遞的關(guān)鍵樞紐，其結(jié)構(gòu)和功能受到多種力學(xué)信號的精細(xì)調(diào)控。

• 未來研究方向：

• 開發(fā)高效且精準(zhǔn)的研究方法或工具，如基于微流控技術(shù)、微納加工方法的細(xì)胞力學(xué)刺激系統(tǒng)，以及可塑性生物材料，為細(xì)胞力學(xué)微環(huán)境的研究提供全新的工具。

• 深入探究細(xì)胞與力學(xué)微環(huán)境之間的動態(tài)相互作用，篩選在特定力學(xué)刺激下定位在細(xì)胞核內(nèi)或核周的信號分子，并鑒定這些分子在力學(xué)感知與響應(yīng)過程中的功能。

• 采用多因素整合的研究方法，將現(xiàn)有的體外重構(gòu)方法進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，探究多種力學(xué)刺激如何協(xié)同調(diào)控細(xì)胞行為，為再生醫(yī)學(xué)、組織工程以及疾病機(jī)制研究提供更深入的理論基礎(chǔ)。